Critérios de inclusão
1. Assinar e datar o TCLE de TRG de tecido antes da realização dos testes de HER2 centrais. Assinar e datar os TCLEs de TRG principal antes de iniciar qualquer procedimento de qualificação específico do ensaio clínico que não conste no TCLE de TRG de tecido. Consentir com a análise farmacogenética (PGx) opcional antes da realização de qualquer procedimento de PGx.
2. Adultas com idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do TCLE (seguir as exigências da agência reguladora local se a idade legal for > 18 anos para o consentimento com a participação no ensaio clínico).
3. Ter diagnóstico histologicamente confirmado de carcinoma endometrial epitelial. Todas as histologias são permitidas, exceto sarcomas (carcinossarcomas são permitidos).
4. Recém-diagnosticadas no estágio IIC segundo a FIGO 2023 (inclusive o estágio IICm p53abn) ou no estágio III.
* Observação: o estágio IIC da FIGO 2023 se refere à doença com tipos histológicos agressivos (os tipos histológicos agressivos são compostos por CEEs de alto grau [grau 3], carcinomas serosos, de células claras, indiferenciados, mistos, semelhantes a mesonefromas, de tipo mucinoso gastrointestinal e carcinossarcomas) com envolvimento do miométrio. O estágio III da FIGO 2023 se refere à doença com disseminação local e/ou regional do tumor de qualquer subtipo histológico.
5. Apresentar expressão de HER2 (IHQ 3+/2+) de acordo com as diretrizes de pontuação de IHQ de câncer gástrico da ASCO-CAP 2016, conforme confirmação por testes do laboratório central.
6. Apresentar amostra de tecido tumoral arquivada adequada (é altamente recomendável uma amostra de cirurgia) disponível para avaliação do estado de HER2 pelo laboratório central.
7. Apresentar um resultado de teste local de IHQ para MMR proveniente de um teste aprovado e/ou validado, de acordo com a regulamentação local.
* Observação: o estado de MMR não define se uma participante será incluída ou não no ensaio clínico (ou seja, a participante pode ser incluída independentemente do estado de MMR). O resultado do teste de MMR será necessário para permitir o uso do fator de estratificação. (Consulte a Seção 4.2.5.)
8. Ser elegível para o tratamento combinado de carboplatina e paclitaxel como terapia adjuvante, de acordo com o SoC e a critério do investigador.
* Observação: participantes com doença em estágio III dMMR devem passar por uma conversa sobre a adequação de ICIs antes de considerar sua participação no ensaio clínico. Os motivos para não selecionar ICIs para participantes com doença em estágio III dMMR serão coletados na eCRF
9. Ter sido submetida a cirurgia com intenção curativa que inclua histerectomia e salpingo-ooforectomia bilateral. Amostragem de linfonodo pélvico, amostragem de linfonodo paraórtico (como linfonodo sentinela) e dissecção de linfonodos são opcionais, mas altamente recomendadas.
* Observação: se uma ooforectomia anterior tiver sido realizada por outros motivos que não o câncer endometrial, as participantes ainda podem ser elegíveis para o ensaio clínico.
10. Estar livre de doença, sem evidência de doença locorregional ou metástase à distância pós-operação no exame de imagem avaliado pelo investigador e confirmado pela BICR.
Observação: avaliação histopatológica deve ser realizada para toda suspeita de recidiva não observada no exame de imagem antes da randomização.
11. A intervenção do ensaio clínico deve começar em até 8 semanas da data da cirurgia de câncer endometrial.
12. Não ter recebido nenhuma radioterapia ou terapia sistêmica, tais como imunoterapia, terapia hormonal, quimioterapia com radiossensibilizador ou HIPEC, em nenhum contexto, inclusive no contexto neoadjuvante do câncer endometrial.
13. Apresentar FEVE ≥ 50% até 28 dias antes da randomização.
14. Avaliação de desempenho pela escala ECOG de 0 ou 1 avaliado no máximo 14 dias antes da randomização.
15. Apresentar função adequada dos órgãos e da medula óssea, conforme avaliado pelo laboratório local, no período de 14 dias antes da randomização, conforme definido abaixo. Os critérios referentes à função de órgãos e da medula óssea também devem ser atendidos se os exames laboratoriais forem repetidos no período de 72 horas antes do início da intervenção do ensaio clínico, conforme apropriado.
17. Estar disposta e ser capaz de aderir às visitas programadas, ao plano de administração do medicamento, aos exames laboratoriais, a outros procedimentos do ensaio clínico e às restrições do ensaio.
Critérios de exclusão
A paciente que atender a algum dos seguintes critérios será excluída da participação neste ensaio clínico:
1. Ter tumor mesenquimal uterino, como um sarcoma do estroma endometrial, leiomiossarcoma ou outros tipos de sarcomas puros. Adenossarcomas também não são permitidos.
2. Ter doença recidivante ou em estágio IV segundo a FIGO 2023
3. Ter tumor residual mensurável após a cirurgia, conforme determinado pela avaliação da BICR.
4. Ter mutação na POLE descoberta por um teste local aprovado e/ou validado, de acordo com a regulamentação local, se disponível.
5. Ter uma história clínica de infarto do miocárdio (IM) até 6 meses antes da randomização/inclusão ou ICC sintomática (classe II a classe IV da Associação de Cardiologia de Nova York [NYHA]). As participantes com níveis de troponina acima do limite superior da normalidade (LSN) na TRG (conforme definido pelo fabricante) que não apresentem sintomas relacionados a IM devem passar por consulta cardiológica durante o período de TRG para descartar a hipótese de IM.
6. Apresentar um prolongamento de QTcF para > 480 ms com base na média do ECG de 12 derivações em triplicata na TRG.
7. Algum dos seguintes quadros clínicos nos últimos 6 meses antes da inclusão: acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou outro evento tromboembólico arterial.
8. Apresentar histórico de DPI/pneumonite (não infecciosa) que tenha exigido uso de corticosteroides, apresentar DPI/pneumonite atualmente, ou quando a suspeita de DPI/pneumonite não puder ser descartada por exames de imagem na TRG.
9. Comprometimento pulmonar clinicamente severo resultante de doenças pulmonares intercorrentes, tais como distúrbios pulmonares de base (ou seja, embolia pulmonar nos 3 meses anteriores à inclusão no ensaio clínico, asma severa, doença pulmonar obstrutiva crônica [DPOC] severa, doença pulmonar restritiva, derrame pleural etc.) e distúrbios autoimunes, do tecido conjuntivo ou inflamatórios com possível envolvimento pulmonar (p. ex., artrite reumatoide, síndrome de Sjögren, sarcoidose etc.) ou pneumectomia prévia.
10. Histórico de outra neoplasia maligna ativa nos 3 anos anteriores à inclusão, exceto as malignidades com risco negligenciável de metástase ou morte (p. ex., taxa de SG em 5 anos > 90%) tratadas com resultado curativo esperado (como carcinoma cervical in situ tratado adequadamente, carcinoma de pele não melanoma, carcinoma ductal in situ).
11. Histórico de hipersensibilidade à intervenção do ensaio clínico ou aos seus excipientes, ou outra contraindicação conhecida (descrita nas bulas locais aprovadas) ao tratamento com a intervenção do ensaio clínico, inclusive hipersensibilidade.
12. Histórico de reações de hipersensibilidade severas a outros anticorpos monoclonais.
13. Apresentar evidência de doenças sistêmicas severas ou não controladas (inclusive diáteses com sangramento ativo, infecção ativa ou abuso de substâncias) ou outros fatores que, no parecer do investigador, tornem indesejável a participação no ensaio clínico para a participante ou coloquem em risco a conformidade ao protocolo. Não é exigida TRG para doenças crônicas.
14. Apresentar uma infecção não controlada que exija antibióticos, antivirais ou antifúngicos sistêmicos. Participantes com infecções fúngicas localizadas da pele ou nas unhas são elegíveis.
15. Apresentar infecção por HBV ativa ou não controlada. Testes de hepatite B são exigidos na TRG. As participantes serão elegíveis se apresentarem:
Resultado positivo para HBsAg com infecção crônica por HBV (com duração mínima de 6 meses) mediante as condições abaixo: carga viral < 2.000 UI/ml de DNA do HBV; iniciar ou manter o tratamento antiviral, se houver indicação clínica, de acordo com o investigador. Valores normais de transaminase.
16. Apresentar infecção ativa ou não controlada pelo vírus da hepatite C. Testes de hepatite C são exigidos na TRG. As participantes serão elegíveis se apresentarem: Histórico de infecção por hepatite C: são elegíveis se a carga viral do HCV estiver abaixo do nível de detecção na ausência de terapia antiviral nas 4 semanas anteriores. Valores normais de transaminase.
17. Infecção por HIV ativa ou não controlada. As participantes precisarão passar pelo teste de carga viral do HIV durante o período de TRG, se for aceitável de acordo com as regulamentações locais ou os CEPs. As participantes serão elegíveis se apresentarem:
Contagem de linfócitos T CD4+ ≥ 350 células/mm3 no momento da triagem.
Supressão viral, definida como nível confirmado de RNA do HIV inferior a 50 cópias/ml ou ao limite inferior de quantificação (LIQ) no momento da TRG e por, no mínimo, 12 semanas antes da TRG.
Ausência de infecções oportunistas ou quadros clínicos definidores de AIDS nos últimos 12 meses.
Uso de esquema de terapia antirretroviral (TARV) estável, sem alterações nos medicamentos ou modificação de dose por no mínimo 4 semanas antes da inclusão no ensaio clínico (Dia 1), e anuência em manter a TARV durante todo o ensaio clínico.
18. Fatores psicológicos, sociais, familiares ou geográficos que impediriam o acompanhamento regular.
19. Apresentar doença, quadro clínico, histórico de cirurgia, achado físico ou anormalidade laboratorial clinicamente relevante anterior ou atual que, no parecer do investigador, possa afetar a segurança da participante; alterar a absorção, a distribuição, o metabolismo ou a excreção da intervenção do ensaio clínico; ou confundir a avaliação dos resultados do ensaio clínico.
20. Ter histórico de recebimento de vacina viva atenuada (vacinas de mRNA e adenovirais com deficiência de replicação não são consideradas vacinas vivas atenuadas) nos 30 dias anteriores à primeira exposição à intervenção do ensaio clínico.
21. Toxicidades não resolvidas de terapias antineoplásicas anteriores, definidas como toxicidades (com exceção de alopecia) que ainda não tenham se resolvido para grau ≤ 1 dos NCI-CTCAE, versão 5.0, ou valor basal.
Observação: as participantes poderão ser incluídas enquanto apresentarem toxicidades crônicas estáveis de grau 2 grau > 2 durante os 3 meses anteriores à inclusão, tratadas com o SoC) que o investigador considerar relacionadas à terapia antineoplásica anterior, após discussão com o patrocinador, como os seguintes ou outros que sejam relevantes ao ensaio clínico:
neuropatia induzida por quimioterapia;
endocrinopatias, como hipotireoidismo, hipertireoidismo, diabetes tipo 1, hiperglicemia e insuficiência suprarrenal;
pigmentação cutânea (vitiligo);
fadiga.
Link Clinical Trials: